En 1539 llegó al territorio de Los Muzos el capitán Luis Lancheros acompañado de 40 infantes y fue atacado por Los Muzos obligándolo a devolverse. Luego de varias expediciones hechas por los españoles, con el ánimo de conquistar esta región, y varias guerras en las que hubo muchas bajas de parte y parte, regresa nuevamente en l559 el capitán Lancheros y funda la Villa de la Santísima Trinidad de Los Muzos, un 20 de febrero, día que el padre Juan Santamaría celebró la primera misa. Siendo este el único pueblo fundado por los españoles en la región, se dice que Muzo fue una villa grande, donde existieron cinco iglesias y un conventillo; la mayoría de estas iglesias se cayeron y lo único que se sabe es que para 1586 aún existía el templo parroquial.

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Actualmente éste se halla en ruinas y la misa se celebra en un salón contiguo a la iglesia. En l976 al Distrito Parroiquial de Muzo pertenecían varios curatos como los de Coper, Pauna, Yacopí y otros que más tarde desaparecieron. Los españoles sometieron a los indios a extenuantes trabajos para la explotación de las minas de esmeralda. Como testimonio, existen unos túneles por debajo del poblado, con conseucencia funestas porque, hoy día, hay edificios que están seriamente amenazados de derrumbarse porque la tierra se ha hundido y las construcciones están averiadas.